Experimentelle Löslichkeit und thermodynamische Modellierung von Empagliflozin in überkritischem Kohlendioxid

Oct 22, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 9008 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Die Löslichkeit von Empagliflozin in überkritischem Kohlendioxid wurde erstmals bei Temperaturen (308 bis 338 K) und Drücken (12 bis 27 MPa) gemessen. Die gemessene Löslichkeit hinsichtlich der Molenfraktion lag im Bereich von 5,14 × 10–6 bis 25,9 × 10–6. Der Crossover-Bereich wurde bei 16,5 MPa beobachtet. Ein neues Löslichkeitsmodell wurde abgeleitet, um die Löslichkeitsdaten mithilfe von Fest-Flüssig-Gleichgewichtskriterien in Kombination mit dem Wilson-Aktivitätskoeffizientenmodell bei unendlicher Verdünnung für den Aktivitätskoeffizienten zu korrelieren. Das vorgeschlagene Modell korrelierte die Daten mit der durchschnittlichen absoluten relativen Abweichung (AARD) und dem Akaike-Informationskriterium (AICc), 7,22 % bzw. − 637,24. Darüber hinaus wurden die gemessenen Daten auch mit 11 bestehenden (drei, fünf und sechs Parameter empirischen und semiempirischen) Modellen sowie mit der Redlich-Kwong-Zustandsgleichung (RKEoS) zusammen mit dem Kwak-Mansoori-Mischungsregelmodell (KMmr) korreliert. Unter den dichtebasierten Modellen war das Modell von Bian et al. das beste und der entsprechende AARD% wurde mit 5,1 berechnet. Es wurde beobachtet, dass RKEoS + KMmr die Daten mit 8,07 % korrelierten (entsprechender AICc ist −635,79). Schließlich wurden die Gesamt-, Sublimations- und Solvatisierungsenthalpien von Empagliflozin berechnet.

Überkritisches Kohlendioxid (ScCO2) ist eine Flüssigkeit oberhalb seines kritischen Punktes. Seine physikalischen Eigenschaften (Dichte, Diffusionsfähigkeit, Viskosität und Oberflächenspannung) liegen zwischen denen von Gas und Flüssigkeit1,2. ScCO2 wurde in verschiedenen Prozessanwendungen als Lösungsmittel verwendet, da es ein gasähnliches Diffusionsvermögen und eine flüssigkeitsähnliche Dichte bei niedriger Viskosität und Oberflächenspannung aufweist1,3,4,5. Die Hauptanwendungen liegen in der Mikronisierung von Arzneimittelpartikeln, der Lebensmittelverarbeitung, dem Färben von Textilien, der Keramikbeschichtung, der Extraktion und vielem mehr4,6,7,8,9,10,11,12. Obwohl in der Prozessindustrie mehrere überkritische Flüssigkeiten als Lösungsmittel verwendet werden, ist ScCO2 das beliebteste Lösungsmittel8,13,14,15,16,17. Im Allgemeinen sind Informationen zum Phasengleichgewicht erforderlich, um die Technologie überkritischer Fluide (SFT) zu implementieren6,7,9. Die Löslichkeit ist die grundlegende Information für das Design und die Entwicklung von SFT. In der Literatur ist die Löslichkeit vieler Arzneimittelfeststoffe in ScCO2 leicht verfügbar18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30. Über die Löslichkeit von Empagliflozin wurde daher jedoch nicht berichtet In dieser Arbeit wurde erstmals seine Löslichkeit in ScCO2 gemessen. Diese Daten können im Partikelmikronisierungsprozess mit ScCO2 verwendet werden. Die Summenformel von Empagliflozin lautet C23H27 ClO7 und sein Molekulargewicht beträgt 450,91. Die chemische Struktur ist in Abb. 1 dargestellt.

Chemische Struktur von Empagliflozin.

Empagliflozin ist ein Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2), der Transporter, die hauptsächlich für die Rückresorption von Glukose in der Niere verantwortlich sind. Darüber hinaus ist es nützlich, das Risiko eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern31. Für diese Behandlungen ist eine ausreichende Medikamentendosierung sehr wichtig und wird durch die richtige Partikelgröße erreicht. Daher ist die vorliegende Studie bei der Partikelmikronisierung mit ScCO2 sehr nützlich. Die Messung der Löslichkeit unter jeder gewünschten Bedingung ist sehr umständlich und daher besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung eines Modells, das die Löslichkeit korreliert/vorhersagt32. Jüngste Entwicklungen wie Methoden des maschinellen Lernens können bei der Verbesserung der Vorhersagemethoden der künstlichen Intelligenz für die Datenkorrelation berücksichtigt werden33,34,35. Im Allgemeinen werden die Löslichkeitsmodelle jedoch in fünf Typen eingeteilt; Allerdings sind nur drei davon benutzerfreundlich, und zwar Zustandsgleichungs-, dichtebasierte und mathematische Modelle36. Sie alle werden direkt oder indirekt auf der Grundlage eines thermodynamischen Rahmenwerks abgeleitet. Die abgeleiteten Modelle nutzen die Grundkonzepte im Zusammenhang mit Phasengleichgewichtskriterien (Feststoff-Gas oder Feststoff-Flüssigkeit), der Assoziationstheorie zwischen Lösungsmittel und gelöstem Stoff, der Theorie verdünnter Lösungen, der Lösungstheorie und dem Wilson-Modell oder einem anderen Modell37. Tatsächlich korrelieren die meisten Literaturmodelle recht gut mit der Löslichkeit der festen gelösten Stoffe in ScCO2. Ein Fest-Gas-Gleichgewichtsmodell benötigt die kritischen Eigenschaften und den Dampfdruck des gelösten Stoffes, obwohl diese Eigenschaften in der Literatur selten verfügbar sind. Aus diesem Grund werden häufig Gruppenbeitragsmethoden verwendet38. Andererseits erfordert das Kriterium des Fest-Flüssig-Gleichgewichts (SLE) ein geeignetes Modell zur Berechnung des Aktivitätskoeffizienten. Eine aktuelle Studie zeigt, dass das SLE-Modell in Kombination mit dem Van-Laar-Aktivitätskoeffizientenmodell ein einfacher Ansatz bei der Modellentwicklung sein kann, diese Methode jedoch zu einem impliziten Ausdruck in Form des Stoffmengenanteils führte38,39. Daher besteht die Notwendigkeit, ein explizites Löslichkeitsmodell zu entwickeln, und daher wird diese Aufgabe in dieser Arbeit aufgegriffen.

Die Hauptmotive dieser Studie lagen auf zwei Ebenen. Auf der ersten Ebene wurde die Löslichkeit von Empagliflozin in ScCO2 bestimmt und auf der zweiten Ebene wurde ein neues explizites Löslichkeitsmodell entwickelt, das auf dem Kriterium des Fest-Flüssig-Gleichgewichts in Kombination mit dem Wilson-Aktivitätskoeffizientenmodell für die Berechnung des Aktivitätskoeffizienten basiert.

Gasförmiges CO2 (Reinheit > 99,9 %) wurde von der Firma Fadak, Kashan (Iran), bezogen, Empagliflozin (CAS-Nummer: 864070-44-0, Reinheit > 99 %) wurde von der Firma Amin Pharma gekauft und Dimethylsulfoxid (DMSO, CAS-Nr . 67-68-5, Reinheit > 99 % wurde von der Firma Sigma Aldrich bereitgestellt. Tabelle 1 enthält alle Informationen zu den in dieser Arbeit verwendeten Chemikalien.

Die detaillierte Diskussion des Löslichkeitsapparats und der Gleichgewichtszelle wurde in unseren früheren Studien vorgestellt (Abb. 2)19,25,40,41. In diesem Abschnitt wird jedoch eine kurze Beschreibung des Geräts gegeben. Diese Methode kann als isobar-isotherme Methode42 klassifiziert werden. Jede Messung wurde mit hoher Präzision durchgeführt und Temperaturen und Drücke wurden innerhalb von ± 0,1 K bzw. ± 0,1 MPa kontrolliert. Für alle Messungen wurde 1 g Empagliflozin-Arzneimittel verwendet. Wie in unseren vorherigen Arbeiten erwähnt, wurde das Gleichgewicht innerhalb von 60 Minuten beobachtet. Nach dem Gleichgewicht wurden 600 µL gesättigte ScCO2-Probe über ein 2-Status-6-Wege-Anschlussventil in einem mit DMSO vorgefüllten Fläschchen gesammelt. Nach dem Ablassen von 600 µL gesättigtem ScCO2 wurde das Anschlussventil mit 1 ml DMSO gewaschen. Somit betrug die Gesamtsättigungslösung 5 ml. Jede Messung wurde dreimal wiederholt und ihre Durchschnittswerte wurden angegeben. Der Stoffmengenanteil wird wie folgt ermittelt:

Dabei ist \({n}_{\text{gelöster Stoff}}\) die Molzahl des Arzneimittels und \({n}_{{\text{CO}}_{2}}\) die Molzahl von CO2 in der Probenahmeschleife.

Versuchsaufbau zur Löslichkeitsmessung, E1 – CO2-Zylinder; E-2 – Filter; E-3 – Kühleinheit; E-4 – Luftkompressor; E-5 – Hochdruckpumpe; E-6 – Gleichgewichtszelle; E-7 – Magnetrührer; E-8 – Nadelventil; E-9 – Gegendruckventil; E-10 – Ventil mit sechs Anschlüssen und zwei Positionen; E-11 – Ofen; E-12 – Spritze; E13 – Sammelfläschchen; E-14 – Bedienfeld.

Darüber hinaus werden die oben genannten Mengen wie folgt angegeben:

wobei \({C}_{\text{s}}\) die Arzneimittelkonzentration im gesättigten Probenfläschchen in g/L ist. Das Volumen der Probenahmeschleife und der Fläschchensammlung beträgt V1(L) = 600 \(\times \) 10–6 m3 bzw. Vs(L) = 5 \(\times \) 10–3 m3. \(M_{s}\) und \(M_{{\text{CO}_{2} }}\) sind das Molekulargewicht von Arzneimittel bzw. CO2. Löslichkeit wird auch beschrieben als

Die Beziehung zwischen S und \(y_{2}\) ist

Zur Messung der Empagliflozin-Löslichkeit wurden ein UV-sichtbares Spektrophotometer (Modell UNICO-4802) und DMSO-Lösungsmittel verwendet. Die Proben wurden bei 276 nm analysiert.

In diesem Abschnitt werden die Details verschiedener Löslichkeitsmodelle zusammen mit einem neuen expliziten Löslichkeitsmodell vorgestellt.

Es ist eines der neuesten Modelle für die Löslichkeitskorrelation. Es wird mathematisch erklärt als

wobei \(A_{1} - \;C_{1}\) Modellkonstanten sind.

Es handelt sich um ein empirisches Modell und wird mathematisch wie folgt ausgedrückt:

wobei \(A_{2} - C_{2}\) Modellkonstanten sind. Aus dem Parameter \(B_{2}\) kann man die Sublimationsenthalpie mithilfe der Beziehung \(\Delta_{sub} H = - B_{2} R\) abschätzen, in der R die universelle Gaskonstante ist.

Es handelt sich um ein empirisches Modell und wird mathematisch wie folgt formuliert:

wobei \(A_{3} - E_{3}\) Modellkonstanten sind.

Es handelt sich um ein semiempirisches Modell und wird mathematisch wie folgt ausgedrückt:

wobei \(\kappa ,A_{4} \;{\text{and}}\;B_{4}\) Modellkonstanten sind.

In Bezug auf den Molenbruch wird es wie folgt geschrieben47:

Es ist ein mathematisches Modell und mathematisch formuliert als

wobei \(A_{5} - E_{5}\) Modellkonstanten sind.

Es handelt sich um ein semiempirisches Modell und wird mathematisch wie folgt beschrieben:

wobei \(A_{6} - C_{6}\) Modellkonstanten sind.

Es ist eines der neuesten Modelle. Es basiert auf dem Freiheitsgrad und wird mathematisch wie folgt ausgedrückt:

wobei \(A_{7} - C_{7}\) Modellkonstanten sind.

Es ist ein semiempirisches Modell und wird mathematisch wie folgt erklärt:

wobei \(A_{8} - C_{8}\) Modellkonstanten sind.

Es ist ein mathematisches Modell und wird wie folgt ausgedrückt:

wobei \(A_{9} - F_{9}\) Modellkonstanten sind.

Es ist ein semiempirisches Modell und wird mathematisch wie folgt erklärt:

wobei \(\kappa^{\prime},A_{10} \;{\text{and}}\;B_{10}\) Modellkonstanten sind.

Es ist ein Freiheitsgradmodell und wird mathematisch wie folgt ausgedrückt:

wobei \(A_{11} - F_{11}\) Modellkonstanten sind.

Gemäß den Kriterien des Fest-Flüssig-Phasengleichgewichts ist die Flüchtigkeit des gelösten Stoffes in der Festphase und in der Flüssigphase im Gleichgewicht gleich. Die flüssige Phase wird als expandierte flüssige Phase von ScCO2 betrachtet. Im Gleichgewicht kann die Löslichkeit als 53,54,55,56,57 ausgedrückt werden

wobei \(\gamma_{2}^{\infty }\) der Arzneimittelaktivitätskoeffizient bei unendlich kleiner Verdünnung in ScCO2 ist und \(f_{2}^{S}\) und \(f_{2}^{L}\) sind Flüchtigkeit des Arzneimittels in der festen bzw. ScCO2-Phase. Das Verhältnis \({f_{2}^{S} }/{f_{2}^{L} }\) kann wie folgt ausgedrückt werden:

Dabei ist\(\Delta C_{p}\) die Wärmekapazitätsdifferenz des Arzneimittels in der festen Phase und der der SCCO2-Phase. Die Terme, die △Cp enthalten, sind viel kleiner als der Term, der \(\Delta H_{2}^{m}\)58 hat, so dass der △Cp-Term einen viel einfacheren Ausdruck für das Flüchtigkeitsverhältnis ergibt als:

Kombinieren von Gl. (19) mit Gl. (17) Geben Sie den Ausdruck für das Löslichkeitsmodell an (Gl. (20)).

Um Gl. (20) ist das passende Modell für \(\gamma_{2}^{\infty }\) wesentlich.

In dieser Arbeit wird der erforderliche Aktivitätskoeffizient aus dem Wilson-Aktivitätskoeffizientenmodell56 bei unendlicher Verdünnung ermittelt und durch die Gleichung gegeben. (21).

wobei \(\lambda_{12} = \left( {{{V_{2} }/ {V_{1} }}} \right)\exp \left( { - {{a_{12} } /{RT} }} \right)\) und \(\lambda_{21} = \left( {{{V_{1} } / {V_{2} }}} \right)\exp \left( { - {{a_{ 21} } /{RT}}} \right)\), \(V_{1}\) und \(V_{2}\) sind Molvolumina von Lösungsmittel bzw. gelöstem Stoff.

Wenn \(\rho_{1} = {1 / {V_{1} }}\), erhält man den endgültigen Ausdruck für den unendlichen Verdünnungsaktivitätskoeffizienten als:

Es wird angenommen, dass die Größen \(a_{12}\) und \(a_{21}\) Funktionen der reduzierten Lösungsmitteldichte sind57 und das Molvolumen des gelösten Stoffes wird als konstanter Wert angenommen. In dieser Arbeit wird angenommen, dass \(a_{12}\) und \(a_{21}\) die folgende Form haben:

Kombinieren von Gleichungen. (22), (23) und (24) mit Gl. (20) geben Sie das folgende neue explizite Löslichkeitsmodell an:

Gleichung (25) hat vier temperaturunabhängig einstellbare Variablen, nämlich \(A\),\(B\),\(C\) und \(D\).

Die Löslichkeit des Arzneimittels i (gelöster Stoff) in ScCO2 (Lösungsmittel) wird ausgedrückt als59,60,61:

Dabei ist \(P_{i}^{s}\) der Sublimationsdruck des reinen Feststoffs bei der Systemtemperatur T, P der Systemdruck, \(V_{s}\) das Molvolumen des reinen Feststoffs, R ist die universelle Gaskonstante. Der Flüchtigkeitskoeffizient des reinen gelösten Stoffes bei Sättigung (\(\hat{\varphi }_{i}^{S}\)) wird normalerweise als Eins angenommen. In dieser Arbeit wird der Flüchtigkeitskoeffizient des gelösten Stoffes in der überkritischen Phase \(\hat{\varphi }_{i}^{{ScCO_{2} }}\) unter Verwendung von EoS zusammen mit KMmr57 berechnet. Der zur Berechnung von \(\hat{\varphi }_{i}^{{ScCO_{2} }}\) verwendete Ausdruck ergibt sich aus der folgenden grundlegenden thermodynamischen Beziehung60:

Der Ausdruck für \(\hat{\varphi }_{i}^{{ScCO_{2} }}\) lautet

\({\text{where}}\) \(\alpha = \sum\limits_{i}^{n} {\sum\limits_{j}^{n} {x_{i} x_{j} a_{ {ij}}^{{2/3}} } } b_{{ij}}^{{1/3}} \)

und die zugehörigen Mischregeln sind:

Der Hauptgrund für die Berücksichtigung von RKEoS besteht darin, dass es nur zwei einstellbare Konstanten \(k_{ij}\) und \(l_{ij}\) hat.

Alle Modelle (dichtebasierte, neue und RKEoS-Modelle) korrelieren mit der folgenden Zielfunktion58:

Die Regressionsfähigkeit eines Modells wird als durchschnittlicher absoluter relativer Abweichungsprozentsatz (AARD %) angegeben.

Für die Regression wurde der fminsearch-Algorithmus (MATLAB 2019a®) verwendet.

Tabelle 1 zeigt einige physikalisch-chemische Eigenschaften der verwendeten Materialien. Die Löslichkeit von Empagliflozin in ScCO2 wird bei verschiedenen Temperaturen (T = 308 bis 338 K) und Drücken (P = 12 bis 27 MPa) angegeben. Tabelle 2 gibt die Löslichkeitsdaten und die ScCO2-Dichte an. Die gemeldete ScCO2-Dichte wird der NIST-Datenbank entnommen. Abbildung 3 zeigt die Wirkung des Drucks auf verschiedene Isothermen. Der Crossover-Bereich wird bei 16,5 MPa beobachtet. Aus Abb. 3 geht hervor, dass unterhalb des Übergangsbereichs die Löslichkeit mit zunehmender Temperatur abnimmt und dass oberhalb des Übergangsbereichs die Löslichkeit mit zunehmender Temperatur zunimmt. Das EoS-Modell erfordert kritische Eigenschaften, die mit Standard-Gruppenbeitragsmethoden basierend auf der chemischen Struktur62,63,64,65 berechnet werden. Die Zusammenfassung der berechneten kritischen Eigenschaften ist in Tabelle 3 dargestellt. Abbildung 4 zeigt die Selbstkonsistenz der gemessenen Daten mit dem MT-Modell.

Empagliflozin-Löslichkeit in ScCO2 vs. Druck.

Selbstkonsistenzdiagramm basierend auf dem MT-Modell.

Die in dieser Arbeit betrachteten dichtebasierten Modelle verfügen über eine unterschiedliche Anzahl einstellbarer Parameter. Diese Parameter reichen von drei bis sechs Zahlen. Die Regressionsergebnisse aller Modelle sind in den Tabellen 4 und 5 angegeben. Die Korrelationsfähigkeit der Modelle ist in den Abbildungen dargestellt. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass alle Modelle in der Lage sind, die Daten einigermaßen gut zu korrelieren und der maximale AARD-Prozentsatz bei 10,4 % liegt. Man geht davon aus, dass mehr Parametermodelle in der Lage sind, die Daten genauer zu korrelieren. Das Modell von Sodefian et al. ist in der Lage, die Daten mit AARD = 5,84 % und dem Informationskriterium von Akaike (AIC = − 637,59) zu korrelieren (weitere relevante Informationen werden im folgenden Abschnitt vorgestellt). Unter den Dichtemodellen ist das Modell von Bian et al. (Fünf-Parameter-Modell) in der Lage, die Daten gut zu korrelieren, und der entsprechende AARD% beträgt 5,1 %. Interessanterweise sind auch die Modelle Chrastil (Drei-Parameter-Modell) und Reformulated Chrastil (Drei-Parameter-Modell) in der Lage, die Daten recht gut zu korrelieren. Darüber hinaus sind die Modelle Chrastil und Reformulated Chrastil in der Lage, die Gesamtenthalpie bereitzustellen. Während Bartle et al. Modellparameter in der Lage sind, die Sublimationsenthalpie des Empagliflozin-Arzneimittels bereitzustellen. Aus der Größendifferenz zwischen Gesamt- und Sublimationsenthalpie wird eine Solvatationsenthalpie berechnet. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. ScCO2-Dichte. Durchgezogene Linien und gestrichelte Linien sind berechnete Löslichkeiten mit Chrastil- bzw. reformulierten Chrastil-Modellen.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. ScCO2-Dichte. Durchgezogene Linien und gestrichelte Linien sind berechnete Löslichkeiten mit den Modellen von KJ bzw. Bartle et al.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. ScCO2-Dichte. Durchgezogene Linien und gestrichelte Linien sind berechnete Löslichkeiten mit den Modellen Alwi-Garlapati bzw. Mahesh-Garlapati.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. ScCO2-Dichte. Durchgezogene Linien und gestrichelte Linien sind berechnete Löslichkeiten mit den Modellen Bian et al. bzw. Garlapati-Madras.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. ScCO2-Dichte. Durchgezogene Linien und gestrichelte Linien sind berechnete Löslichkeiten mit den Modellen Tippana-Garlapati bzw. Sodeifian et al.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. ScCO2-Dichte. Durchgezogene Linien sind berechnete Löslichkeiten mit neuem Modell.

Empagliflozin-Löslichkeit vs. Druck. Durchgezogene Linien sind berechnete Löslichkeiten mit der Mischungsregel RKEoS + KM.

Es wird ein neues explizites Löslichkeitsmodell abgeleitet, das auf Fest-Flüssigkeits-Gleichgewichtskriterien in Kombination mit dem Wilson-Aktivitätskoeffizientenmodell basiert, das einer unendlich kleinen Verdünnung entspricht. Das neue Modell hat vier Parameter \(A\), \(B\), \(C\) und \(D\). Während der Regression werden neue Modellparameter als temperaturunabhängig behandelt und das Molvolumen des Feststoffs wird konstant gehalten. Das neue Modell erfordert Schmelzpunkt, Schmelzenthalpie und Molvolumen des Empagliflozin-Arzneimittels. Diese Werte werden aus der Literatur und Gruppenbeitragsmethoden ermittelt. Aus der Literatur31 werden der Schmelzpunkt des Arzneimittels Empagliflozin (426,1 K), das Molvolumen (3,2699 × 10–4 m3/mol) und die Schmelzenthalpie (60,238 kJ/mol) berechnet, basierend auf der Literatur, Immirzi und Perini63 und Jain et al., Methoden66 bzw. Das neue Modell nutzt die in Gl. angegebene Zielfunktion. (33). In ähnlicher Weise werden RKEoS-Korrelationen entlang von KMmr mithilfe der in Tabelle 3 angegebenen kritischen Eigenschaften (temperaturunabhängige Korrelationen) ermittelt. Die Optimierungsergebnisse der neuen Löslichkeits- und RKEoS-Modelle sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Um die Fähigkeit von Modellen zur Korrelation der Löslichkeitsdaten zu untersuchen, wird AIC angewendet67,68,69,70. Wenn die Datenzahl kleiner als < 40 ist, wird der korrigierte AIC (AICc) verwendet.

wobei AIC, N, \(Q\) und SSE \(N\;\ln \left( {{{SSE} / N}} \right) + 2Q\ sind), die Anzahl der Beobachtungen, die Anzahl der einstellbaren Parameter des Modells bzw. der Fehlerquadratsumme. Gemäß dem AICc-Kriterium hat das beste Modell den niedrigsten AICc-Wert. Tabelle 7 zeigt AICc-Werte für verschiedene in dieser Studie berücksichtigte Modelle. Im Hinblick auf AICc sind alle Modelle in der Lage, die Daten eng miteinander zu korrelieren. Das neu formulierte Chrastil-Modell hat jedoch einen AICc-Wert (− 637,02) und wird daher als das beste Modell behandelt. Gleichzeitig hat das Tippana-Garlapati-Modell den höchsten AICc-Wert (− 621,69) und wird daher als schlecht korrelierend angesehen Modell. Drei Parametermodelle, nämlich Chrastil-, Alwi-Garlapati- und Mendez-Teja-Modelle, haben AICc-Werte – 636,95, – 635,3 bzw. – 635,4. Das neue Modell verfügt über vier Parameter, was auf eine vergleichbare Leistung mit dem besten Modell hinweist (AICc-Wert von −637,24).

Zum ersten Mal wurden Löslichkeiten von Empagliflozin in ScCO2 bei Temperaturen (T = 308–338 K) und Drücken (P = 12–27 MPa) berichtet. Die gemessene Löslichkeit hinsichtlich der Molenfraktion lag im Bereich von 5,14 × 10–6 bis 25,9 × 10–6. Die Daten wurden erfolgreich mit mehreren Modellen korreliert. Das Modell von Bian et al. (AARD = 5,1 %) erwies sich als das beste Modell bei der Korrelation der Löslichkeitsdaten. Alle Modelle sind in der Lage, die Daten sinnvoll zu korrelieren. Die Korrelationsfähigkeit verschiedener Modelle in aufsteigender Reihenfolge hinsichtlich der niedrigsten AICc-Werte ist jedoch wie folgt: Bian et al., Reformulated Chrastil, Chrastil, neues Fest-Flüssig-Gleichgewicht, Mendez–Teja, RKEoS + KMmr, Alwi–Garlapati, Sodefian et al., Mahesh–Garlapati, Bartle et al., Tippana–Garlapati-Modelle. Das in dieser Arbeit vorgeschlagene neue Modell kann für die Korrelation der Feststofflöslichkeit in jedem SCF nützlich sein.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind aufgrund vertraulicher Fälle nicht öffentlich verfügbar und auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Neue Modellkonstanten

Alwi-Garlapati-Modellkonstanten

Konstanten des Bartle-Modells

Konstanten des Bian-Modells

Chrastil-Modellkonstanten

Konstanten des Garlapati-Madras-Modells

Kumar-Johnstone-Modellkonstanten

Konstanten des Mahesh-Garlapati-Modells

Mendez-Teja-Modellkonstanten

Sodefsche Modellkonstanten

Neuformulierte Chrastil-Modellkonstanten

Tippana-Garlapati-Modellkonstanten

Absolute durchschnittliche relative Abweichung

R2 angepasst

Akaikes Informationskriterium

EoS-Energieparameter

EoS-Lautstärkekorrektur

Löslichkeit im Chrastil-Modell

Wärmekapazität

Staatsgleichung

Lösungsenthalpie

Sublimationsenthalpie

Gesamtenthalpie

Schmelzenthalpie des gelösten Stoffes

Molekulargewicht einer überkritischen Flüssigkeit

Anzahl der Datenpunkte

Totaldruck

Sublimationsdruck

Redlich–Kwong

Verringerter Druck

Kritischer Druck

Anzahl der Parameter eines Modells

Universelle Gas Konstante

Quadrat des Korrelationskoeffizienten

Mittlere quadratische Abweichung

Fehlerquadratsumme

Temperatur

Kritische Temperatur

Schmelztemperatur

Reduzierte Temperatur

Löslichkeit in der Molekularfraktion

Unterschied

Flüchtigkeitskoeffizient der reinen Substanz bei Sättigung

Flüchtigkeit gelöster Stoffe in überkritischem Kohlendioxid (ScCO2)

azentrischer Faktor

Dichte

Reduzierte Dichte

Parameter der EoS-Mischungsregel

Parameter der EoS-Mischungsregel

Parameter des Wilson-Modells

Unendlicher Verdünnungsaktivitätskoeffizient

Experimental

Berechnet

Lösungsmittel (CO2)

Gelöster Stoff (Medikament)

Kritisch

Schmelzen

Reduziert

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Korrespondierende Autoren möchten dem Forschungsbeauftragten der Universität Kashan (Grant # Pajoohaneh-1400/26) für die finanzielle Unterstützung dieses Projekts danken.

Abteilung für Chemieingenieurwesen, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Universität Kashan, Kashan, 87317-53153, Iran

Gholamhossein Sodeifian, Fariba Razmimanesh und Hassan Nateghi

Labor für überkritische Flüssigkeiten und Nanotechnologie, Universität Kashan, Kashan, 87317-53153, Iran

Gholamhossein Sodeifian, Fariba Razmimanesh und Hassan Nateghi

Modellierungs- und Simulationszentrum, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Universität Kashan, Kashan, 87317-53153, Iran

Gholamhossein Sodeifian, Fariba Razmimanesh und Hassan Nateghi

Abteilung für Chemieingenieurwesen, Puducherry Technological University, Puducherry, 605014, Indien

Chandrasekhar Garlapati

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GS-Konzeptualisierung, Methodik, Validierung, Untersuchung, Überwachung, Projektverwaltung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; CG-Methodik, Untersuchung, Software, Schreiben – Originalentwurf; FR-Untersuchung, Validierung, Ressourcen; HN-Messung.

Korrespondenz mit Gholamhossein Sodeifian.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Sodeifian, G., Garlapati, C., Razmimanesh, F. et al. Experimentelle Löslichkeit und thermodynamische Modellierung von Empagliflozin in überkritischem Kohlendioxid. Sci Rep 12, 9008 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12769-2

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Eingegangen: 16. März 2022

Angenommen: 16. Mai 2022

Veröffentlicht: 30. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12769-2

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