Überlegungen zur flüssigen und halbfesten Formulierung zur Herstellbarkeit

Jun 08, 2023

Von David Johnston, Präsident der Oread Corporation

Die Formulierung und Herstellbarkeit pharmazeutischer Lösungen und Halbfeststoffe erfordert eine Kombination aus fundiertem Wissen in der Grundlagenchemie und „praktischer“ Erfahrung sowohl im Labormaßstab als auch im Pilotanlagenmaßstab. Die verschiedenen Darreichungsformen haben ihre eigenen Vor- und Nachteile, wenn man die physikalisch-chemischen Eigenschaften des pharmazeutischen Wirkstoffs (Löslichkeit, Stabilität usw.) sowie den Verabreichungsweg des Produkts und die beabsichtigte Population berücksichtigt. Daher ist es wichtig, dass der Formulierungswissenschaftler und das technische Personal der Herstellung eng zusammenarbeiten, wenn neue Produkte entwickelt und auf den Markt gebracht werden.

Zu den flüssigen und halbfesten Produkten für therapeutische Zwecke gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. In Lösungen wird der Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutischen Lösungsmittel gelöst und als Lösung, Spray oder Feststoff abgegeben. Lösungen haben viele therapeutische Anwendungen und können sowohl oral als auch topisch verabreicht werden. Das Gleiche gilt für Suspensionen, bei denen das Arzneimittel in einem geeigneten Medium suspendiert wird. Heutzutage werden sowohl flüssige als auch halbfeste Suspensionen verwendet. Bei beiden Dosierungsformen unterscheiden sich die Formulierungen erheblich, wenn sie für die topische oder orale Verabreichung vorgesehen sind.

Während beide Arten von Produkten Lösungsvermittler, Suspensionsmittel und Konservierungsmittel enthalten können, können sie je nach Endverwendung auch einzigartige Inhaltsstoffe wie Aromen und Parfüme enthalten. Die dritte Produktart, Emulsionen, besteht aus zwei Phasen (Wasser und Öl) und enthält den Wirkstoff in einer der Phasen gelöst oder suspendiert. Die Viskosität von Emulsionen kann von dünnen Lotionen bis hin zu festen Cremes reichen. Auch hier können sich die Formulierungsbestandteile je nach Verwendungszweck und der Phase, in der das Arzneimittel dispergiert oder gelöst wird, ändern.

Die Auswahl der passenden Formulierung für jedes einzelne Produkt basiert auf mehreren Faktoren. Zu diesen Faktoren können neben der Löslichkeit und Stabilität des Arzneimittels auch der beabsichtigte Verwendungszweck und die Art der Anwendung gehören. Bei oralen Produkten werden Lösungs- und Suspensionsprodukte häufig in der Pädiatrie oder bei Patienten verwendet, die unter Schluckbeschwerden leiden können. Die Aromasysteme sind für diese beiden Gruppen oft sehr unterschiedlich. Ein Geschmack, der einem zweijährigen Kind gefällt, ist nicht dasselbe wie der Geschmack, der einem geriatrischen Patienten schmeckt. Bei topischen Emulsionsprodukten kann die Viskosität des Endprodukts durch die beabsichtigte Verwendung bestimmt werden: Ein Produkt zur großflächigen Anwendung auf dem Körper kann eine viel niedrigere Viskosität haben als eines, das zur punktuellen Anwendung vorgesehen ist. Jede Darreichungsform hat Vor- und Nachteile sowohl für die Patientenpopulation als auch für die Langzeitstabilität des Arzneimittels.

Topische Präparate können oft recht komplizierte Formulierungen haben, was zu zahlreichen Problemen bei der Herstellung und Verpackung führen kann. Lösungen sind in der Regel relativ einfach herzustellen und zu verpacken. Wenn das Arzneimittel in Wasser leicht löslich ist, kann eine einfache Lösung hergestellt werden. Wenn das Produkt jedoch zur oralen Anwendung bestimmt ist, werden häufig Aromen und Farbstoffe hinzugefügt. Da die meisten Aromen und viele Farbstoffe nicht wasserlöslich sind, können Lösungsvermittler oder speziell hergestellte dispergierbare Aromen und Farbstoffe verwendet werden. Bei allen wasserhaltigen Zubereitungen muss die Vermeidung einer mikrobiellen Kontamination berücksichtigt werden. Wenn das Produkt große Mengen an Alkohol oder Zucker enthält, besteht möglicherweise kein Bedarf für zusätzliche Konservierungsstoffe.

Die meisten wässrigen Produkte erfordern jedoch eine Konservierung, und die sorgfältige Auswahl des richtigen Konservierungsmittels ist wichtig. Das Verpacken von Lösungen ist relativ einfach, wenn sie in Glasflaschen abgefüllt werden. Doch das Abfüllen in Plastikflaschen wirft Fragen hinsichtlich der Behälter- und Verschlusskompatibilität sowie der Auswahl der besten Etiketten- und Klebesysteme auf, um eine Migration durch die Plastikflasche in das Produkt zu verhindern. Viele Lösungen werden auch für spezielle Anwendungen eingesetzt und erfordern oft einzigartige Behälter. Nasensprays können beispielsweise mit einer separat verpackten Sprühpumpe in Flaschen abgefüllt werden oder wobei die Sprühpumpe zum Zeitpunkt des Abfüllens tatsächlich in die Flasche eingesetzt wird. Für Pump-in-Place-Verpackungen kommen spezielle Abfüllgeräte zum Einsatz.

Suspensionen, einschließlich einfacher Salben, sind aufgrund der natürlichen Tendenz des Arzneimittels, aus der Suspension herauszufallen, schwieriger herzustellen und zu verpacken. Typischerweise wird ein Arzneimittel mit Hilfe eines Suspensionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel (normalerweise Wasser) suspendiert. Wird kein Suspensionsmittel verwendet, entsteht eine sogenannte „Shake-Lotion“, also etwas, das der Patient vor der Anwendung kräftig schütteln muss, um das Medikament bzw. den Wirkstoff wieder zu suspendieren.

Suspendiermittel werden verwendet, um das Absetzen des Arzneimittels während der Lagerung zu verhindern und das Schütteln und erneute Suspendieren des Arzneimittels vor jedem Gebrauch überflüssig zu machen. Das richtige Suspensionsmittel wird auf der Grundlage seiner Kompatibilität mit dem Arzneimittel- und Lösungsmittelsystem ausgewählt. Es muss die richtige Wirkstoffmenge verwendet werden, um sicherzustellen, dass das Produkt die richtige Viskosität hat, um das Arzneimittel in Suspension zu halten, aber ein Zusammenbacken von Feststoffen zu verhindern. Bei der Herstellung von Suspensionen muss darauf geachtet werden, dass das Arzneimittel ordnungsgemäß suspendiert wird, ohne dass überschüssige Luft eingearbeitet wird, die sich nicht nur auf die Viskosität des Endprodukts, sondern auch auf die Abgabe der korrekten Arzneimittelmenge auswirken kann, wenn die Dosierung durch physikalische Messung erfolgt (also löffelweise). Wenn bei der Herstellung Hitze verwendet wird, muss beim Abkühlen des Produkts darauf geachtet werden, ein Absetzen zu verhindern.

Auch das Abfüllen von Suspensionsprodukten kann schwierig sein. Normalerweise muss das flüssige Präparat während des gesamten Abfüllvorgangs sorgfältig gerührt werden, um sicherzustellen, dass die richtige Arzneimittelmenge in jede Flasche gelangt. Ohne die richtige Misch- und Abfüllausrüstung im Herstellungsbereich kann es oft schwierig sein, die Einheitlichkeit des Inhalts pro Flasche und Dosis der Suspensionsprodukte aufrechtzuerhalten. Einfache Salben können auch als feste Suspensionen bezeichnet werden. Bei einfachen Salben wird das Arzneimittel in einer erhitzten Vaselinebasis suspendiert und dann langsam abgekühlt und gemischt, bis eine homogene Masse entsteht. Beim Kühlen und Verpacken gelten die gleichen Aspekte wie bei den unten aufgeführten Emulsionen.

Emulsionsprodukte bestehen typischerweise aus zwei unterschiedlichen Phasen. Bei der Herstellung wird jede Phase separat hergestellt und dann werden die beiden Phasen kombiniert, sodass Kügelchen der internen diskontinuierlichen Phase gleichmäßig in der externen kontinuierlichen Phase verteilt werden. Typischerweise wird jede Phase erhitzt. Die Ölphase wird erhitzt, um die Zutaten entweder zu schmelzen oder zu vermischen. Die wässrige Phase wird ebenfalls erhitzt, um sie an die Ölphase anzupassen. Abhängig von seiner Löslichkeit und Stabilität wird der Wirkstoff in einer der Phasen gelöst oder dispergiert. Bei einer bestimmten Temperatur vermischen sich die beiden Phasen zu einer Emulsion. Anschließend wird die Emulsion typischerweise langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.

Bei der Herstellung kommen mehrere unterschiedliche Gefäße zum Einsatz. Die beiden Phasen können in einfachen Doppelmantelgefäßen getrennt erhitzt werden. Das Arzneimittel wird üblicherweise in einer kleinen Menge Lösungsmittel oder Wasser unter Zugabe eines Dispergiermittels gelöst und dann einer der Phasen zugesetzt. Zur Bildung der Emulsion wird typischerweise eine der erhitzten Phasen in einen Mischer mit verschiedenen Arten von Mischvorrichtungen gegeben. Oftmals ist im Tank ein Homogenisierungsmischer eingebaut. Dies wird verwendet, während die zweite Phase zur ersten Phase hinzugefügt wird und die beiden Phasen durch die kleine Öffnung im Homogenisierungskopf zusammengedrückt werden, um die Emulsion mit der richtigen Kügelchengröße zu bilden. Die physikalische Stabilität der Emulsion hängt häufig von einer bestimmten Kügelchengröße der dispergierten Phase ab und kann durch Variation der Parameter des Homogenisierungsmischers gesteuert werden.

Nach der Bildung der Primäremulsion wird der Homogenisierungskopf abgeschaltet und beim Abkühlen des Produkts werden Paddel- oder Schiebermischer in Kombination mit Abstreifmessern eingesetzt. Da die Primäremulsion häufig gebildet wird, während die beiden Phasen sehr heiß sind, werden in den Wänden der ummantelten Tanks Kühlmittel verwendet, um die Temperatur der Emulsion zu senken und das Erstarren zu erzwingen. Da die Abkühlung an den Gefäßwänden, die die Kühlflüssigkeiten enthalten, am schnellsten erfolgt, kommt es dort zuerst zum Erstarren. Die Schaberklingen kratzen die verfestigte Emulsion von den Wänden und sorgen dafür, dass mehr flüssige Emulsion mit der Wand in Kontakt kommt und somit schneller abkühlt. Die Paddelblätter sorgen für die Homogenität des Produkts, indem sie die gesamte Masse während des Abkühlvorgangs kontinuierlich bewegen. Beim abschließenden Abkühlen muss darauf geachtet werden, eine übermäßige Belüftung zu verhindern. Wenn während des Abkühlvorgangs zu viel Luft eingearbeitet wird, erhöht sich das physikalische Volumen des Produkts, was die korrekte Abfüllung des Produkts in Behälter beeinträchtigen kann.

Nach vollständiger Abkühlung des Produkts wird es üblicherweise durch Pumpen in Lagertanks überführt, die transportiert und an Abfüllleitungen angeschlossen werden können. Auch hier muss beim Pumpvorgang darauf geachtet werden, dass keine Luft in das Produkt gelangt. Außerdem muss Scherung vermieden werden, da sie die Emulsion aufbrechen oder die Viskosität oder andere physikalische Eigenschaften des Produkts verändern könnte. Emulsionsprodukte werden typischerweise nach Gewicht in Flaschen oder Tuben abgefüllt. Die Befüllung erfolgt nach Gewicht oder Volumen, und ein zu stark belüftetes Produkt hat zu viel Volumen, um die richtige Menge in den Behälter zu passen.

Bei der Herstellung von Emulsionen können viele spezielle Geräte zum Schutz der physikalischen oder chemischen Eigenschaften des Arzneimittels eingesetzt werden. Dazu können spezielle Mischer gehören, um das Medikament in den verschiedenen Phasen mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit zu dispergieren (Homogenisierungsmischer, Kolloidmühlen und einfache Mischer) und Schnellwärmetauscher, um Produkte schockabzukühlen und die Viskosität und Tröpfchengrößenverteilung sowie andere Parameter zu verbessern.

Aus dem oben Gesagten ist ersichtlich, dass die Formulierung flüssiger und halbfester Produkte sehr unterschiedlich sein kann und von den Eigenschaften des Arzneimittels sowie der endgültigen Verwendung und Zielgruppe des Produkts abhängt. Die gewählte Formulierung hat wiederum große Auswirkungen auf die Herstellbarkeit des Produkts. Darüber hinaus erfordert die eigentliche Herstellung und Verpackung dieser Art von Produkten häufig spezielle Geräte und Techniken.

Für weitere Informationen: David Johnston, Präsident, Oread, 1501 Wakarusa Dr., Lawrence, KS 66047-1803. Tel.: 785-749-0034. Fax: 785-749-1882.

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